9月18日，欧冠第一阶段小组赛第2轮继续进行，曼联远赴乌克兰，最终与基辅迪纳摩互交白卷。E组拉科鲁尼亚终场绝杀，2:1险胜汉堡。F组拜仁慕尼黑3:1击败罗森堡，巴黎圣日耳曼主场4:1大胜赫尔辛堡。
9月19日，热刺主场迎战AC米兰，第一轮已经不敌巴萨，热刺本场比赛压力山大。温格摆出：托尔多，阿兰萨瓦尔、费迪南德、莱德利·金、图拉姆，杰拉德、皮雷、永贝里、小罗，巴蒂斯图塔与欧文。
AC米兰主帅是47岁意大利人阿尔贝托·扎切罗尼，本场比赛他以3-4-3应战：27岁巴西门将迪达，34岁后卫亚历桑德罗·科斯塔库塔、31岁阿根廷中卫何塞·查莫特、32岁后卫保罗·马尔蒂尼，23岁左边卫弗朗西斯科·科科、29岁后腰德梅特里奥·阿尔贝蒂尼和费德里科·朱恩蒂、29岁丹麦右边卫托马斯·赫尔维格，24岁乌克兰前锋安德烈·舍普琴科、26岁阿根廷边路古利、32岁德国中锋奥利弗·比埃尔霍夫。虽然不少球员年龄偏大，但是都是名将。
比赛是在雨中进行的，热刺与米兰还是比较谨慎，不过主场作战的热刺还是先寻觅到机会威胁到米兰球门。第15分钟，小罗在阿尔贝蒂尼与朱恩蒂的包夹下，依旧能够凌空垫传把球送到弧顶，巴蒂斯图塔顶开查莫特，转身一记重炮轰门被迪达奋勇挡出。第26分钟，热刺再次制造杀机，杰拉德后场长传，欧文高速前插拿球，可惜场地湿滑，他勉强控球打门，被科斯塔库塔抢先拦截，巴蒂斯图塔跟上补射又被查莫特化解。第34分钟，科科边路放倒突破的永贝里吃到黄牌，皮雷直接任意球送入禁区，巴蒂斯图塔试图抢点被查莫特头球解围，小罗弧顶打门被阿尔贝蒂尼干扰，稍稍高出横梁。
一直到第37分钟，AC米兰才获得真正威胁到热刺球门的机会！杰拉德放倒回撤的舍普琴科吃到黄牌，阿尔贝蒂尼任意球送出过顶球，比埃尔霍夫头球摆渡，古利甩开阿兰萨瓦尔后试图打门被补位的莱德利·金挡出，比埃尔霍夫再打门被托尔多轻松把球抱住。上半场双方并没有取得进球，双方机会都不是那么好，看得出来，AC米兰还是主要在进行防守反击。
下半场双方易边再战后，还是热刺先制造威胁，第57分钟，皮雷角球送到禁区，费迪南德头球攻门稍稍高出横梁。不过AC米兰也明显增强了进攻力度，尤其是舍普琴科。第59分钟，舍普琴科左路强突图拉姆一个身位后传中，古利禁区内试图倒钩，虽然踢到皮球，但是打偏了，随后扎切罗尼用24岁后腰迭戈·德阿森蒂斯将其换下。
第63分钟，马尔蒂尼撞翻皮雷吃到黄牌。不过皮雷的任意球被门将迪达出击没收，接着迅速把球交给被解放出来的朱恩蒂，后者带球上前，杰拉德试图拦截，结果朱恩蒂迅速把球分给回收的舍普琴科，后者直接远射，托尔多飞身而起将球托出底线。然后角球发出，费迪南德头球解围，图拉姆得球试图过掉舍普琴科，结果又被舍普琴科断下得球杀入禁区，好在莱德利·金及时到位，滑铲把球破坏。第68分钟，舍普琴科游弋到右路接球，面对阿兰萨瓦尔直接强突后打门，托尔多再次把球挡出。
第70分钟，又是舍普琴科试图突破被费迪南德拉倒，后者领到黄牌！舍普琴科接着任意球直接打门被人墙化解。见舍普琴科活跃，温格迅速派上内德维德，换下皮雷来扼制舍普琴科的边路活动。接着温格又接连换下欧文和巴蒂斯图塔，换上伊布与亨利。比赛已经来到最后十分钟了，双方都还在僵持。
比赛的僵局一直到第89分钟才意外被打破！小罗再次被阿尔贝蒂尼和德阿森蒂斯包夹，好在小罗还是能够把球摘出来，把球分到另一边，内德维德跟上直接重炮轰门！迪达出现致命失误，这个球虽然势大力沉，但是角度偏正，迪达明明扑到皮球，却脱手而出，等迪达试图捞球，已然为时已晚，皮球已经越过球门线，1:0！
虽然扎切罗尼马上派上22岁前锋卢卡·萨乌达迪，撤下朱恩蒂，但是时间已经不多了，最终热刺主场有惊无险地以1:0击败了AC米兰。赛后扎切罗尼难以掩饰自己的失望，他认为失利的原因在于机会的把握上：“上半时，我们的注意力集中在控制局面上，然而下半时我们错过了三次奠定胜局的机会，最终我们为此付出了代价。我们有一点儿痛苦，因为我们踢了一场好球，后卫的防守是牢固的。”温格则是表示热刺的防守明显更加出色，进球虽然有运气成分，但是此前热刺制造的威胁并不少。
同组的另外一场比赛爆出大冷，贝西克塔斯主场3:0大胜巴塞罗那！这样两轮比赛过后，H组所有球队都是1胜1负，AC米兰以2个净胜球优势排名第一，热刺和贝西克塔斯均0个净胜球和4个进球并列第二，巴塞罗那垫底。
G组安德莱赫特主场1:0小胜埃因霍温，这样曼联1胜1平4分暂时第一，埃因霍温与安德莱赫特1胜1负4分，埃因霍温暂时以净胜球优势领先，基辅迪纳摩1分垫底。F组拜仁2胜6分，巴黎圣日耳曼与罗森堡1胜1负3分，净胜球巴黎圣日耳曼占优，赫尔辛堡两连败第四。
E组尤文图斯主场2:1拿下帕纳辛纳科斯，与拉科鲁尼亚同样1胜1平4分并驾齐驱，汉堡与帕纳辛纳科斯1分暂时落后。D组摩纳哥爆冷主场0:1输给格拉斯哥流浪者，C组奥林匹亚科斯2:1战胜里昂，瓦伦西亚客场1:0小胜海伦芬，这样C组瓦伦西亚2连胜6分，奥林匹亚科斯与里昂1胜1负3分，海伦芬两连败。B组拉齐奥主场3:0大胜布拉格斯巴达，A组皇家马德里主场1:0小胜莫斯科斯巴达，勒沃库森3:2险胜葡萄牙体育，卫冕冠军皇家马德里1胜1平4分第一，莫斯科斯巴达与勒沃库森1胜1负3分，葡萄牙体育1分第四。
9月20日，欧冠小组赛第二轮剩余比赛继续进行，B组阿森纳主场3:2上演大逆转击败顿涅茨克矿工！第26分钟，阿列克谢·巴哈列夫直接任意球攻破枪手大门，然后仅仅3分钟后，安德烈·沃罗贝又接到谢尔盖·阿特尔金的助攻破门，将比分差距扩大到两球！